结核病是一种慢性呼吸道传染病，肺结核病人具有传染性，但每个病人的传染性大小是不同的，当结核病人咳嗽或打喷嚏时，将带有结核病菌的微沫散播在空气中，健康人吸入带有结核菌的飞沫后可以受到感染。在受到结核菌感染的人群中发生结核病的概率为10%左右。幼儿、青春期、老年人及营养不良者、长期使用免疫抑制剂的人发病率较高。结核病的主要症状有全身不适、低烧、盗汗及无原因的慢性咳嗽、咳痰或者痰中带血，超过两周以上应该怀疑结核病，及时到医院就医。

    我国是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病人数量居世界第二位，遏制结核病流行刻不容缓。第21个“3.24”世界结核病防治日的主题是“社会共同努力，消除结核危害”。

    本文中，小编盘点了近年来结核病研究的最新进展情况。

【1】Cell Reports：首张结核分枝杆菌全蛋白质组芯片助力结核病研究

     就在几年前，人们普遍认为，结核病即将成为继天花之后第二种被彻底消灭的疾病。然而，数年过去了。结核病却重新成为了我们的心腹大患。原因在于现有疫苗使用近百年，保护率和保护期受到质疑；其次是现有主要药物使用历史已约半世纪，耐药性日趋严重；最后诊断缺乏标识物，检出率低。

     因此，如何能够迅速检测诊断结核病病原体已经成为摆在科研工作者面前的一个重大问题。最近，中科院生物物理所、上海交通大学、中科院武汉病毒所、广东省结核病控制中心、中科院武汉水生生物所、上海市疾病预防控制中心和广东体必康生物科技有限公司等单位的专家在Cell Reports杂志上在线发表了其最新的研究成果报道了他们构建的首张结核分枝杆菌全蛋白质组芯片，文章题为“Mycobacterium tuberculosis Proteome Microarray for Global Studies of Protein Function and Immunogenicity”。文中所用的结核分枝杆菌蛋白质组芯片已由广州博翀生物科技有限公司完成科研成果转化，已于2015年正式上市。  

    该蛋白质组芯含4262个结核分枝杆菌基因组阅读框架编码产物，覆盖其基因组编码蛋白质的95%，可用于全局性蛋白-蛋白相互作用分析，以研究人免疫细胞-结核杆菌的互作机制；小分子与蛋白相互作用分析，以进行药物靶标的全局性发现；高通量血清分析，以系统性地进行结核病诊断生物标识物的发现。

【2】疗效惊人，大冢Deltyba成为治疗严重耐药结核新利器

    最近一项新的研究结果表明，大冢制药的结核病药物Deltyba具有极佳的疗效，即使是面对耐药性极强的菌株也能够发挥作用。Deltyba (delamanid)的IIb期临床试验结果表明，在其它药物都对结核感染无能为力的情况下，Deltyba (delamanid)仍能够有效治疗结核。

    据世界卫生组织调查，全球约100多个国家面临着严重耐药结核的问题，这主要是由于对二线结核治疗药物使用管理不当，这类药物在使用时要特别注意耐药性的问题。特别是有些患者不按照医嘱服药，这个问题在2006年被首次列入严重耐药结核的子范畴。

【3】Cell Host Microbe：结核分枝杆菌如何“哄骗”机体免疫系统？

    近日，一篇发表于国际杂志Cell Host &Microbe上的研究论文中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家通过研究揭示了结核分枝杆菌如何“欺骗”病人免疫系统来降低自身的免疫防御力；肺结核是由结核分枝杆菌引起，目前全球有超过1200万人感染该菌，当细菌感染机体时，机体免疫防御对于抵御疾病进展非常关键。

    当结合分枝杆菌感染个体，其会攻击患者肺部的第一道防御免疫细胞—巨噬细胞，而由巨噬细胞带来的免疫防御机制主要涉及一种由四种不同蛋白组成的复合物—炎症小体（Inflammasome），炎性小体的主要作用就是准备特定的免疫蛋白，即白细胞介素类；一旦结核分枝杆菌感染肺部，由巨噬细胞释放的白细胞介素类就会成为机体的第一道防线。 

【4】解码人类结核杆菌赖氨酸乙酰化修饰谱

    在2015年2月的The International Journal of Biochemistry &Cell Biology杂志上，来自西南大学的研究人员发布了他们在结核杆菌赖氨酸乙酰化修饰研究的最新成果。

    赖氨酸乙酰化是一种重要的蛋白质翻译后修饰形式，它不仅可以改变DNA结合活性从而改变基因的表达，也可以调控蛋白-蛋白之间的相互作用，蛋白质的活性，mRNA的稳定性。研究表明，乙酰化在原核及真核生物都普遍存在，调控多种重要的生物进程，具有高度保守。

    结核杆菌Mycobacterium tuberculosis (Mtb)是肺结核(TB)的病原菌，人类公共健康的强大威胁成员之一。全球每年有900万新结核感染病例，约160万例死亡。已有研究表明结核杆菌中赖氨酸乙酰化蛋白的存在，因此推测结核杆菌蛋白质组中含有更多不为人知的乙酰化蛋白。

【5】PNAS：肺结核免疫调控新发现

    肺结核是目前世界上最严重的传染病之一，每年造成9百万以上的感染以及1百万的死亡。该病的致病菌-结核杆菌具有很强的药物耐受性，长期的药物治疗很容易使得结核病成为不治之症。因此，发现新的抗结核杆菌免疫应答是治疗结核病的绝佳思路。IL-32是2005年被鉴定出来的一类细胞因子，它对于炎性因子（比如TNF-a，IL-1b）的释放具有重要的促进作用。之前的研究发现IL-32对于多种病原体具有抵抗的效果，而这一效果很可能是由于IL-32的促炎性效应。

    之前的研究发现：当用结核杆菌（MTB）刺激人源巨噬细胞以及外周血单核细胞时，会引起 IL-32的释放，人为抑制IL-32的表达则导致MTB的过度增长。这一结果暗示了IL-32抵抗MTB感染的作用。然而，体内的具体情况目前还不清楚。

    最近，来自科罗拉多州立大学微生物系的Edward D.Chan课题组在《PNAS》杂志在线发表了他们对IL-32在MTB感染小鼠肺部过程中的作用机制的研究。 

【6】Nat Immunol：肺结核治疗新研究

    肺结核(tuberculosis)是目前世界上致病率与致死率最高的传染病之一，根据世界卫生组织的报告仅2012年中全球患病人数达到了800万人，其中100万以上死亡。随着肺结核的致病菌-结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）近年来抗药性越来越强，许多结核病患者没有得到有效的药物治疗。结核杆菌在长年的进化选择下，能够寄生在宿主的巨噬细胞内部，并能有效避免免疫系统的感知与清除。因而，寻找合适的靶点分子进行药物设计是清除结合杆菌的关键所在。

    PtpA是结合杆菌分泌的一类去磷酸化酶（phosphotase： for protein dephosphorylation）。由于其可以分泌到细菌外部，即巨噬细胞胞浆中，所以是最容易设计的药物靶点。然而，目前针对其活性区域的抑制剂特异性不高，导致此类药物副作用太大。最近，中国科学院微生物所刘翠华博士课题组在《nature immunology》杂志在线发表了她们对于结核杆菌分泌的ptpA的致病机制的研究，并希望可以通过此研究成果针对ptpA或者其底物分子设计相关的药物。

【7】JCI：寻找新途径消除结核病

    一种古老的疾病，结核病（TB）仍然是全球残疾和死亡的主要原因之一。科学家仍在寻找新的途径来消除这种疾病。

    结核病传染性极强，疾病是由攻击肺部的细菌即结核分枝杆菌（结核杆菌）扩散导致的。

    但由于结核杆菌能够在明显正常免疫系统的个体中存活，科学家们怀疑结核杆菌已经发展战略以逃避甚至颠覆先天免疫和适应性免疫。

    麦吉尔大学研究人员Maziar Divangahi教授等人关注于结核杆菌通过呼吸道进入机体途径。

    在呼吸道，结核杆菌遇到防守的第一道防线，即肺泡巨噬细胞或噬尘细胞，肺泡巨噬细胞或噬尘细胞驻留在肺并在宿主防御和免疫功能中发挥至关重要的作用。

【8】Sci Transl Med：成像技术预测结核病患者的疗法预后情况

    近日，来自美国国家过敏症和传染病研究所的研究人员发表在国际杂志Science Translational Medicine上的两篇研究论文中指出，他们开发了两种新型的医疗成像技术，其分别为正电子成象术（PET）和电脑断层扫描（CT），这两种技术可以结合生物标记物来有效预测抗生素药物治疗体系对结核病（TB）患者的治疗效果。

    随着耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药性结核病(XDR-TB)在全球范围内上升的趋势，研究人员继续新型的生物标志物来确定是否特殊的TB疗法对于患者有效；PET成像一般情况下用于检测癌症的发生，其可以揭示揭示机体器官和组织的功能性情况，该扫描技术可以对机体的组织区域进行完全成像。

    在第一项研究中，研究人员通过观察PET/CT扫描结果的变化来监测猕猴接受两种抗生素治疗后的效果，同时研究者通过对猕猴进行标准治疗后也确定了其肺部残存细菌（结核分枝杆菌）的含量，这种标准疗法可以评估TB疗法对个体的作用性；随后研究人员让患者服用一种抗生素来监测TB患者，结果发现，PET/CT扫描对病人的监测结果同猕猴的监测结果基本一致。

【9】Nat Commun：细菌“条形码”帮助人们治疗肺结核

     近日研究发现，引起致命的呼吸道疾病的细菌已经进化成菌株族，或菌株系，这可能不同程度的影响到人们的健康。为了帮助识别结核病不同的起源和染色体位置，结核病如何在世界范围内扩散以及人对人在空气中传播的状况，该研究小组研究了超过90000多个基因突变图谱以寻求结果。

    根据发表在《自然通讯》杂志上的这项研究发现，仅62个突变菌株需要编码全球菌株系。Taane Clark博士说：“越来越多的关注点集中在新技术上，这些技术可以帮助那些正在治疗的肺结核患者。”“新的条码技术很容易实施应用，并且被用来确定毒性表现的菌株类型。我们将这些信息提供给医生和科学家作为研究肺结核的依据，这样他们可以更容易地知道他们所处理的菌株是哪种类型。”

    结核病专家 Ruth McNerney博士说：“新技术使其更容易追踪突变基因，但基因组是非常复杂的，我们希望这简单的条形码能帮助人们的研究。”

【10】Nature：以先天免疫系统为目标来治疗肺结核

    继能抵抗多种药物的结核分枝杆菌的传播以及由HIV的流行所造成的并发症出现之后，肺结核正在重新成为对公共卫生的一大威胁，而目前仍没有在全球范围内都有效的疫苗。

    现在，美国各地以及巴西、中国和印度等国的实验室之间所进行的一项合作研究项目，研究出了一个免疫治疗方法，它通过对细胞因子干扰素(在活动性肺结核中过量存在)和白介素-1(被认为有保护作用)的操纵来针对一个小鼠肺结核模型中的先天免疫系统进行治疗。Katrin Mayer-Barber及同事发现，这些细胞因子是在功能上通过“类二十烷酸”相联系的。

【11】JBC：治疗抗生素耐药结核病的潜在新药物

    近日，美国和印度科学家已成功开发出一种治疗肺结核的药物前体药物（24-desmethylrifampicin），是解决目前抗生素耐药性问题的重要一步。该研究结果发表在Journal of Biological Chemistry杂志，表明了这种新的化合物24-desmethylrifampicin比利福平，对导致结核病的多重耐药菌株有更好的抗菌活性。

    利福平和相关药物是重要的抗生素，是针对结核病所采用的“鸡尾酒疗法”有效性的关键，但通常需要进行半年来治疗结核治愈。但两种形式的结核病-- “多药耐药”或MDR和“广泛耐药性”或XDR已对对利福平产生抵抗。每年全世界有超过100万人死于肺结核，是在艾滋病之后，传染病死亡的第二个最常见的原因。俄勒冈州立大学Taifo Mahmud表示：我们相信这些发现对治疗多耐药结核病是重要的。

    利福平是预防结核病最有效的药物，没有它，疾病是非常难以治愈的，Mahmud说：我们研究中使用的方法能够创建一个或多个类似物，可以替代利福平治疗结核病。遗传修饰和药物合成的方法组合被用来创建新的化合物，但目前只是在实验室中研究。在供人类使用前，进一步开发和测试将是必要的。

     来源：生物谷