【药源解析】：今天 FDA 拒绝了 PTC Therapeutic 的小分子杜氏营养肌不良症（DMD）药物 ataluren（商品名 Translarna）的上市申请。FDA 要求 PTC 至少提供一个设计合理的阳性临床试验结果，并提出一些 CMC 疑问。这个申请是根据两个失败临床的亚组分析，今年 9 月专家组以 10：1 拒绝支持 ataluren 上市申请，唯一赞成票来自一个病人代表。由于未知因素今天股票反而上扬 7%。

    【新闻事件】：DMD 是一种罕见的遗传疾病，由于肌营养蛋白基因变异所致。大概每 3600 个男孩会有一例这种疾病。女孩虽然可以有这个基因变异但不会有疾病症状。Ataluren 针对的是一类特殊的 DMD，即无义突变型，约占 DMD 病人的 13%。Ataluren 是个结构简单的小分子，号称是核糖体调控剂，可以帮助跳过无义突变而完成 RNA 转录，合成肌营养蛋白。Ataluren 已经在欧盟有条件上市，并在去年获得英国药品价值把关机构 NICE 的认可。PTC 前总经理说她不能肯定 ataluren 确实有效，但是亚组分析结果一致和全新机理这两个优势应该至少给 ataluren 一个评审机会。

      在一个 228 人参与、叫做 ACT-DMD 的三期临床中 ataluren 未能改善 6 分钟行走距离，但显着改善基线在 300-400 米之间的人群（高于 400 米、低于 300 米）均无效。PTC 回头分析一个早期的小型临床发现这个亚组在那个临床试验也有效，所以认为两个试验数据一致。但 Ataluren 此前两次申请均遭 FDA 拒绝受理，理由是证据不足。PTC 利用一个特殊法规（file over protest）迫使 FDA 受理这个申请，但是 FDA 专家组认为这两个试验均未达到一级终点，虽然亚组分析显示在特定人群有一定疗效但这种亚组分析不可靠。今天 FDA 听从了专家组意见。

      这个申请被拒本来没什么悬念，但是因为去年 FDA 在专家组 7：6 反对的情况下意外批准另外一类 DMD 药物、针对跳过外显子 51 表达 DMD 患者的反译核酸药物 Exondys51，加上最近 FDA 还批准了几个有争议药物，所以令 ataluren 申请也存在一线希望。Exondys51 申请没有三期数据，是利用增加营养肌水平数据通过加速审批通道上市。而 ataluren 增加营养肌疗效还好于 Exondys51，不知除了 PTC 的病友声援团不如 Sarepta 声势浩大外、如果没有这两个帮倒忙的三期临床 ataluren 是否反而上市机会更大。反过来看如果 ataluren 都三期失败，Exondys51 增加那 1% 的营养肌蛋白在三期临床显示疗效的可能更是微乎其微。Exondys51 上市一年销售已经超过一亿美元，令很多人质疑宝贵的医疗资源用在这样疗效未知的药物是否合理。

      FDA 今年还批准了马拉松制药的地夫可特（商品名 Emflaza），但因为马拉松准备把这个老药卖到近 9 万美元结果引起诸多抗议。后来马拉松知难而退把地夫可特卖给了 PTC 所以现在PTC 还有一个 DMD 产品在美国市场，只是价格远低于 Exondys51，但是地夫可特没有基因亚型限制。今天这个审批结果显示 FDA 并非只要疾病严重、无疗法就会无原则放宽标准，罕见病也需要过硬临床数据。

       化学小分子和单克隆抗体是目前最主要的靶向药物来源，然而经典的药物研发体系往往需要15-20年的时间才能开发出适用于临床的靶向药物，且研发失败率非常高。
       HuProt^TM人类蛋白质组芯片是迄今为止最为简便、快速和准确的药物靶点筛选实验技术，该蛋白芯片可以快速地定性和相对定量地分析经过荧光、生物素、放射性同位素标记的小分子或单克隆抗体药物与~2万种人类全长蛋白质的结合情况，判断候选分子的结合靶点和特异性，为药物研发体系的改进提供强大的技术保障。

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      本文部分转自美中药源/路人丙