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亨廷顿病(Huntington disease，HD)是一种以不自主运动，精神异常和进行性痴呆为主要临床特点的显性遗传神经系统变性病，变异亨廷顿蛋白（mHTT，Mutant huntingtin protein ）是引起该病的主要原因，但是由于其生化活性未知，无法依靠传统阻断剂阻断变异蛋白活性。如何利用小分子药物特异性地降低致病蛋白而不影响对应的野生型蛋白水平是该研究领域长期以来的一大难题。
复旦大学鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学费义艳课题组合作，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC，Autophagosome Tethering Compounds）的药物研发概念，利用小分子芯片发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，为亨廷顿病的潜在药物研发带来新希望。相关研究结果《Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds》于2019年10月31日在Nature杂志上发表。
Zhaoyang Li, et al. Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds. 2019.
该研究团队提出了一种清除mHTT的新方法：利用细胞自身的蛋白降解系统——自噬作用，把HD的致病蛋白丢进细胞里的废物回收站。为了精准靶向致病蛋白，同时又不误伤“无辜”——尤其是承担着神经保护功能的正常HTT蛋白，研究人员设想了一种“小分子绑定化合物”的策略，他们称之为“小分子胶水”。具体来说，就是利用特定的小分子，把自噬过程中的一个关键蛋白LC3和致病蛋白“粘”在一起，从而促进致病蛋白特异性地降解。
mHTT-LC3连接物诱导mHTT降解的模型
(Zhaoyang Li, et al. Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds. 2019.)
这支多学科团队基于小分子芯片（Small Molecule Microarray， SMM）和免标记斜入射光反射差（Oblique-Incidence Reflectivity Difference，OI-RD）技术的新型高通量药物筛选平台，从近4000种小分子化合物中找到2种符合要求的小分子。它们既能够与LC3蛋白结合，也能够与变异亨廷顿蛋白结合，但不与野生型亨廷顿蛋白结合。
SMM筛选潜在的mHTT-LC3连接化合物
a.一个SMM的OI-RD映像图，每个化合物两个重复；
b.HTTexon1(Q25) MBP、HTTexon1(Q72) MBP和LC3B与小分子芯片孵育后放大图。
(Zhaoyang Li, et al. Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds. 2019.)
a.筛选出的4种连接化合物的结构；
b. Western blot和定量分析
(Zhaoyang Li, et al. Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds. 2019.)
接下来研究团队进一步探究这些小分子化合物能够区分变异亨廷顿蛋白与野生型亨廷顿蛋白的机制。变异亨廷顿蛋白和正常蛋白结构基的唯一差别就在于变异蛋白含有过长的谷氨酰胺重复（polyQ），正是因为这些小分子化合物可选择性地结合变异亨廷顿蛋白所特有的过长polyQ区域，才能区分两者。
正常大正常大脑和亨廷顿综合症患者的大脑
(Zhaoyang Li, et al. Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds. 2019.)
目前已知有九种polyQ疾病，都是由特定的含有过长polyQ的突变蛋白所导致,这也就表明这些小分子化合物也许远不止应用于亨廷顿病这一种疾病。脊髓小脑性共济失调III型疾病就是polyQ疾病的一种，为了验证猜想，研究团队对共济失调III型病人细胞进行了检测，发现这些化合物均可以有效降低引起该病的变异蛋白水平，而不影响其野生型蛋白水平。
这一研究结果意味着这些化合物不仅可能对亨廷顿病的治疗有效，也可能用于其它polyQ疾病。自噬小体绑定化合物（ATTEC）这一药物研发新概念，也有望应用于其它无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。
在这个研究项目中发现ATTEC是主要障碍，大约2000种化合物中只有一种具有所需的特性，而复旦大学费义艳教授课题组开发的基于小分子微阵列和免标记斜入射光反射差技术的新型高通量化合物筛选平台使ATTEC的筛选不再那么困难,该小分子芯片由博翀生物进行商业化生产。
参考文献：
Zhaoyang Li, et al., Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds. Nature.30 October 2019.
小分子芯片介绍
小分子芯片是由博翀生物进行商业化生产的快速高通量化合物筛选工具，该芯片是将近4000种小分子化合物压印在芯片上，并让靶蛋白质流过芯片。如果待检测的样品和芯片上的特定化合物结合，那么通过灵敏的光学方法可以检测到该位置的微小变化。
小分子种类
小分子实验流程
